产品设计验证

对于一次性使用避光输液器，由于产品具有避光性能，设计验证的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成份与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：

1）色母粒中各成份应和管壁的原材料有很好的相容性。申请者需提交试验数据或研究报告来阐明加入着色剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度等。申请者需提交相同材质的避光与非避光产品物理性能评估报告。通过验证确定着色剂最佳用量。

2）产品应进行溶出物试验，明确产品的溶出物物质名称及溶出量，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证着色剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移实验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。

3）应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考6.2节内容。

4）企业在提交验证报告中涉及试验部分的同时，应提供方法学验证资料。

6、产品的药物相容性评价

  避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或模拟临床使用条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。

避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。

6.1一般性相容性试验（与药物的相互作用）

6.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。

6.1.2一般相容性试验应考虑以下方面：

a) 生产所用材料；

b) 添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；

c) 降解产物；

d) 其他成分以及它们在输液器上的相互作用；

e) 输液器的性能和特点；

f) 药物与输液器的相互作用；

g) 试验用药物的物理和化学性质。

6.1.3一般相容性试验的要求：

a）药物试验  

本实验考察药物通过避光输液器前后质量的变化情况和输液器对药物的吸附作用。

（1） 建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化，按照试验药物的质量标准检测通过避光输液器前后药物溶液理化指标，其指标应该不发生变化。若个别项目无法检测，应对其主要质量指标进行检测。

(2) 药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与其他材料类输液器进行对比。

b）添加剂、降解产物等的溶出和迁移  除使用a）中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液等，通过考察在不同温度条件下，经过一定的时间周期接触（如37℃±1℃回流提取2小时或60℃±2℃ 提取24小时）后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；测定方法需要进行方法学验证。同时考察模拟临床使用的药物溶液中的添加剂的溶出和迁移情况。

c)温度  

药物试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化，通常考虑在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下试验，对试验时间应进行验证；迁移试验的温度应在37℃±1℃和60℃±2℃条件下采用前面经过方法学验证过的方法分别考察输液器添加剂的迁移情况； 

d)样本  

应选用不少于三批的输液器进行试验。

6.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

6.2  避光性能试验

6.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。

6.2.2避光性能试验应考虑以下方面：

a)着色剂的遮光机理

b)光敏药物的光降解特性；

c)药物在避光输液器内停留时间；

d)避光输液器的容积；

e)避光物质的组成和化学成分；

f)避光物质在最终产品中的比例；

g)避光输液器性能的改变: 参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况；

6.2.3避光试验的要求：

a)避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围，避光输液器应能在尽可能宽的波长范围内对光线有阻隔作用；而且要分析被避光的药物是否在本品的避光范围内。

b)避光物质的溶出和脱落:避光/遮光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检测方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；避光/遮光物质的脱落试验可以选用酸、碱以及低极性溶液（如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液等），通过考察在不同温度条件下，经过一定的时间周期接触（通常为24小时），采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的析出或脱落情况；

c)光源的选择:照度或辐照量应能量化，光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源；

d)试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线；

e)试验方法:按试验药物质量标准规定的检测方法分别检测药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化，可以采用动态试验或静态试验，动态试验流速一般为15-20滴/分钟，特别指出在静态试验和动态试验中，避光输液器对药物的保护作用的试验结果可能会存在差异；

f)温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温下（25℃±2℃）试验；

g)样本:应选用不少于三批的避光输液器进行试验。

6.2.4  避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

6.3、试验结果的评估

6.3.1生产商应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。

6.3.2应考虑对产品进行老化试验后对以上结果进行再次评估

6.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。

6.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。

6.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。

6.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。