本指导原则制定了人工耳蜗植入系统上市前临床试验的一般要求，申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、 适用范围

本指导原则适用于需要在境内开展临床试验的人工耳蜗植入系统。

二、 临床试验基本原则

1．人工耳蜗植入系统的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的相关法律、法规。

2． 开展临床试验的人工耳蜗产品应已经过科学的实验室研究和动物实验验证，研究结果可支持开展临床试验。

3．临床试验前应该在国家药监局认可的检测机构获得产品型式试验报告。

4.临床试验目的：验证人工耳蜗植入系统在正常使用条件下的预期安全性和预期医疗效果。

临床试验前，应该清楚地注明本次试验使用的产品名称、临床试验的意义以及本次试验产品的评价目标，特别是安全性和有效性的评价指标要十分明确。

安全性评价主要包括排异反应(红肿、痛、破溃) ，装置工作异常。不良事件用不良事件发生例次、例数及发生率进行描述。同时，详细描述病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与产品的关系。

有效性评价包括人工耳蜗产品的工作状态、听力、言语能力的改善程度。

三、 临床试验方案基本要求

（一）受试者选择

从人工耳蜗植入后的疗效评估的角度，将受试者分为二类

1、6岁以上有言语功能的语后聋（包括耳聋儿童在使用助听器后获得言语能力者）。对这部分人群，应该全面评估人工耳蜗的有效性（听能和言语识别能力的提高）和安全性。语后聋患者的选择标准:

（1）6岁-70岁以下语后聋患者;

（2）双耳重度或极重度感音神经性聋;

（3）助听器无效或效果很差, 在最好助听聆听条件下（70dBSPL）开放短句识别率≤50%;

（4）无手术禁忌证.

2、12个月-6.0岁无言语能力的语前聋，由于达到言语交流的时间需要二年以上，故在临床验证时应重点评估听能的提高和安全性。对这部分儿童进行临床试验的先决条件是先完成6岁以上语后聋人工耳蜗试验并达到本指导原则的安全性和有效性指标。12个月-6.0岁以下语前聋儿童的选择标准:

（1）双耳重度或极重度感音神经性聋;

（2）12个月～6岁以下;

（3）无手术禁忌证;

（4）在(最好聆听条件下)闭合式单音节双音节识别率≤50%。

    试验对象入选标准参照卫生部《人工耳蜗临床技术操作规范》(卫医发[2006]473号),所有入选病人均应记入到中央注册登记系统，并应跟踪其安全性信息。

（二）基线测量 

1、6岁以上有言语功能的语后聋：

（1）声场听阈（0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，

（2）安静环境下开放式单音节词、双音节、短句

2、12个月-6.0岁无言语能力的语前聋：

（1）声场听阈(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，

（2）主观问卷ITMAIS   

（3）安静环境下闭合式单音节、双音节

（三）临床评价标准   

1、6岁以上语后聋（开机12个月）

（1）主要评价指标： 

a)有效性评价

①声场听阈（0.5，1.0，2.0，4.0kHz)，各听阈小于 45dBHL±5 dBHL为有效 

②安静环境下开放式单音节词、双音节、语句，较术前言语识别率改善20%为有效 

①、②二项同时满足为总体有效，总有效率至少70%

b）评估材料：

全程任选一项下列国内常用的成人评估材料, 每次随访点的评估结果由第三方进行评价：

①心爱飞扬计算机辅助汉语普通话言语测听系统（解放军总医院），

②普通话言语测听材料MSTMs（同仁医院），

③诺尔康系统(美国HOUSE),

（2）次要评价指标：

a）较术前助听条件下言语识别率改善20%；

b)医生对人工耳蜗使用性能的评价。例如：植入体厚度、电极柔韧度、便于植入程度等。

c) 安全性评价指标：开机12个月为准

①全身功能安全性指标：术前、术后一周各测一次血常规、肝肾功能。有异常需要跟踪补测至正常。

②排异反应(红肿 痛 破溃)  

③装置工作异常 

④并发症:耳鸣  眩晕 面肌抽搐 脑膜炎  

严重不良事件：装置不能正常工作，排异反应，脑膜炎。所有不良事件均应记录在案，凡与产品有关的不良事件为不良反应，与设备相关的严重不良反应发生率不应超过5%。

(3) 随访期：

a）随访点确定：

开机、开机1月(±7天)、开机3月(±14天)、开机6个月(±30天)、开机1年(±30天)。

b）随访内容：

●伤口愈合情况及不良事件（每次随访时）；

●声场听阈(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，（开机后第6个月、12月时） 

●安静环境下开放式单音节、双音节、语句 （开机后第6个月、12个月时）

●血尿常规、血生化检查（术后一周）。

c）随访方式：受试者定期到临床试验单位接受随访，定期到指定地点进行评估测试。

d）调机：随访与调机同时进行，要求先评估后调机

2、 12个月-6岁以下语前聋（开机12个月内）

各年龄组入选病例应大致均衡  

(1) 主要评价指标：

a) 有效性评价：

①声场听阈(0.5，1.0，2.0,4.0KHz)：平均听阈 45dBHL±5 dBHL为有效 

②主观问卷ITMAIS：24分以上为有效

③安静环境下闭合式单音节、双音节：较术前言语识别率改善20%认为有效 

三岁以上(包括三岁)①②③同时满足为有效，

三岁以下(不包括三岁)①②同时满足为有效，总有效率至少70%

b)评估材料：采用中国聋儿康复研究中心(听力障碍儿童听觉能力评估标准及方法)修订版。

（2）次要评价指标：

a)较术前助听条件下言语识别率改善20%；

b)医生对人工耳蜗使用性能的评价。例如：植入体厚度、电极柔韧度、便于植入程度等。

c) 安全性评价指标：开机12个月为准

①全身功能安全性指标：术前、术后一周各测一次血常规、肝肾功能。有异常需要跟踪补测至正常。

②排异反应(红肿 痛 破溃)  

③装置工作异常 

④并发症:耳鸣  眩晕 面肌抽搐 脑膜炎  

严重不良事件：装置不能正常工作，排异反应，脑膜炎

所有不良事件均应记录在案，凡与产品有关的不良事件为不良反应，与设备相关的严重不良反应发生率不应超过5%。

(3)随访期

a）随访点确定：开机、开机1月(±7天)、开机3月(±14天)、开机6个月(±30天)、开机1年(±30天)。

b）随访内容：

●伤口愈合情况及不良事件（每次随访时达开机满12个月）；

●声场听阈(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，（开机后第12个月） 

●主观问卷ITMAIS （开机后第12个月时）

●安静环境下闭合式单音节、双音节 （开机后第12个月时）

●血尿常规、血生化检查（术后一周）。

c）随访方式：受试者定期到临床试验单位接受随访，定期到指定地点进行评估测试。

d）调机：随访与调机同时进行，要求先评估后调机

（四）临床性能的评价方法和统计处理方法

临床试验方案的设计应由申请人/制造商负责。

1. 临床试验报告

由牵头单位根据统计分析总报告，出具临床试验总报告。各临床试验单位出具临床小结。分单位不需要单独统计。

2. 统计分析报告

应对所有入选的患者进行数据管理和质量控制，遇有不清楚的问题时，应通过临床试验的监查员与原始记录核对。统计分析报告应至少包括如下四部分内容：

（1）临床试验完成情况描述：包括临床试验概况（筛选人数、入组人数、完成试验人数、失访/退出/剔除人数等）；

（2）基线描述：应对所有入选受试者（ITT分析集）的基线人口统计学指标、病变部位、生命体征及其他相关病史指标等进行描述；

（3）效果评价：应对所有入组的受试者（ITT分析集）进行统计分析，同时也应该按照事先规定的符合方案（PP）分析集进行统计分析。

（4）安全性评价时，应对所有入组的受试者进行分析（SS分析集），不能遗漏所有发生的任何不良事件（包括实验室指标：试验前正常、试验后异常并有临床意义的事件）。同时，详细描述每一病例出现的全部不良事件的具体表现、程度、预后及其与研究产品的关系。

数据录入时应该考虑数据的完整性，应该纳入所有入选病例。数据的剔出或偏移数据的处理要有科学依据。
     应该如实记录失访的情况，分析失访对结果变量偏性的影响及可能造成的误差。同时，应该根据保守的统计分析策略，对失访数据进行灵敏度分析。

3.临床试验的时间限定及其确定理由

不同的产品临床试验持续时间及其确定的理由是不一样的，应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。对于人工耳蜗，临床试验持续时间及其确定的理由是由植入物主要的终点事件达到稳定的时间为依据。
    当然，更大规模和更长随访周期的临床试验结果能够更好地反映产品的真实特性。对于人工耳蜗产品而言，临床试验的随访周期一般应在开机当天，开机后1个月±1周、开机后3个月±1周、开机后6个月±30天、开机后12个月±30天（疗效评价终点）。同时，申请人/制造商应特别关注患者植入后的不良事件发生情况。申请人/制造商应在临床方案中说明申请注册产品的临床试验持续时间的确定依据。

4.试验例数的确定及其设计依据：

根据临床经验，开机12个月后，患者的总体有效率需至少达到70%，假设试验产品的有效率可以达到85%，那么在双侧显著水平0.05、把握度80%的情况下，需64例患者。考虑10%脱落，共需要70例患者。

5.入组人数：6到18岁以下语后聋不得少于15例。

四、 参考文献

1.中华耳鼻咽喉科杂志2004年2月第39卷第2期 人工耳蜗植入工作指南  （2003年,长沙)

2. 业界和美国食品药品管理局工作人员指南植入式中耳助听器械 2003年8月1日

3. 卫生部《人工耳蜗临床技术操作规范》卫医发[2006]473号

人工耳蜗植入系统临床试验指导原则编制说明

一、 指导原则编写的目的和依据

本指导原则旨在针对在境内开展临床试验的人工耳蜗植入系统的临床试验资料进行规范。

本指导原则以现行的SFDA相关法规为基础，参考了国内外相关的临床文献。

二、指导原则有关内容的说明

本指导原则列出的问题是那些我们认为在准备注册资料时需要说明的问题。

本指导原则中包含了临床试验方法的实例，技术审评中心认为通过这些方法可以为上市申请提供科学有效的支持性证据，但不应看作是硬性要求。制造商可建立自己的假设，计算样本量，并应当说明其合理性。

本文使用的样本量计算公式为：

，其中：

pT为预期影像质量的临床诊断要求符合率，p0为影像质量的临床诊断要求符合率至少要达到的临床标准，μα、μβ分别为统计检验显著性水平和把握度对应的正态分布分位数。

四、指导原则编写单位

本指导原则的编写成员由医疗器械注册技术审评人员、临床耳鼻喉科专家、临床统计学专家共同组成。

GHTF格慧泰福医药技术服务机构临床中心：

1、专门从事医疗器械临床试验及临床前咨询研究。

2、自临床中心成立至今，共代理了国内外知名企业近百个医疗器械的临床试验工作。已有数十个完成项目通过严格审评获得医疗器械注册证书，目前正在进行的医疗器械临床试验目三十多个。这些项目因试验方案设计合理，临床资料完整规范而深受审评专家的好评。

3、公司严格按照国际惯例和中国CFDA要求组织医疗器械临床试验，并通过本中心科学严谨的SOP及自己独创的国内最严格的质控体系，确保临床研究质量，最大限度降低审评风险。既往研究结果深受医疗器械审评部门好评。

4、合同一旦签订，无论遇到什么困难，都将严格执行，绝不中途加价或降低服务质量。

GHTF格慧泰福技术临床中心下设商务部、医学部、数据部、监察部、受试者招募中心五个职能部门，在各个分支机构（广州、北京、上海、深圳）设有分中心及临床资源关系机构。

我们提供的临床试验服务内容有：

1、Ⅱ类、Ⅲ类医疗器械临床试验

2、体外诊断试剂（IVD）临床试验

3、医疗器械临床前研究、动物试验

4、临床基地选择、临床方案设计、数据管理

5、临床试验生物统计、临床试验报告编写

6、临床试验监查、临床试验GCP规范指导

我们临床中心合作科室涉及：